МАНГЕЙМ, Германия — Новый препарат, нацеленный на выработку печеночного белка, участвующего в метаболизме липидов, по-видимому, заметно снижает уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (HoFH), свидетельствуют результаты исследования фазы 2.

Исследование было представлено на конгрессе Европейского общества по борьбе с атеросклерозом (EAS) 2023 23 мая.

Препарат ARO-ANG3 (Arrowhead Pharmaceuticals) представляет собой нацеленную на гепатоциты малую интерферирующую рибонуклеиновую кислоту (siRNA), предназначенную для подавления экспрессии гена ангиопоэтиноподобного белка 3 (ANGPTL3).

ANGPTL3 регулирует метаболизм липопротеинов путем ингибирования липопротеиновой и эндотелиальной липаз. Было показано, что варианты с потерей функции повышают активность липазы, что приводит к снижению уровня липидов и риска развития атеросклеротического сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ) без видимых побочных эффектов.

В исследовании приняли участие 18 пациентов с HoFH, которые уже получали стандартную гиполипидемическую терапию. Пациенты были случайным образом распределены для получения двух инъекций ARO-ANG3 в дозе 200 мг или 300 мг с интервалом в 12 недель с интервалом в 12 недель.

Текущий промежуточный анализ показал, что через 20 недель уровень холестерина ЛПНП снизился на 48,1% и 44,0% соответственно в двух группах. Наблюдалось аналогичное снижение содержания других липидов.

“Если вы посмотрите на кривые, они идут вниз, вниз, вниз”, – сказал ведущий исследования Фредерик Дж. Раал, доктор медицинских наук, заслуженный профессор и директор исследовательского отдела углеводного и липидного обмена Университета Витватерсранда, Йоханнесбург, Южная Африка. theheart.org | Кардиология Medscape.

Предваряя полный анализ эффективности, он сказал, что текущие сокращения таковы, что “вы можете предсказать, что через 24 недели они будут очень, очень похожи”.

Важно отметить, что побочных эффектов было немного, без отмены или уменьшения дозы препарата и без каких-либо признаков влияния на функцию печени.

Более того, “с точки зрения пациента”, – сказал Раал, привлекательность ARO-ANG3 заключается в том, что “вместо того, чтобы приходить раз в месяц для внутривенной инфузии”, как того требуют некоторые другие методы лечения, трехмесячные подкожные инъекции этого препарата “выглядят довольно хорошо”.

Однако он отметил, что терапия не приводит к полному ингибированию выработки ANGPTL3, а снижает ее до “капельного” уровня, и поэтому она, вероятно, дополнит существующие методы гиполипидемической терапии.

Раал сказал, что, хотя доза в 300 мг не “перекрывает кран лучше, чем 200 мг”, результаты по эффективности и безопасности были очень схожими, и компания, вероятно, выберет дозу в 300 мг с периодичностью в 3 месяца для будущих исследований.

После презентации промежуточного анализа этого исследования фазы 2 компания Arrowhead Pharmaceuticals сообщила, что в настоящее время они планируют исследование фазы 3 “для дальнейшего изучения ARO-ANG3” и что компания “намерена провести встречу с регулирующими органами во второй половине 2023 года, чтобы обсудить предлагаемый дизайн исследования”.

“Интересный белок”

Данило Нората, доктор философии, профессор кафедры фармакологических и биомолекулярных наук Миланского университета, Италия, сказал, что ANGPTL3 “становится интересным белком в области дислипидемии”.

Он рассказал theheart.org | Medscape Cardiology, что первоначальные генетические данные исследований, опубликованных более 10 лет назад, показали, что мутации с потерей функции связаны с гиполипидемией “, что интригует по сравнению с другими мишенями.

“Вот почему существует несколько стратегий, направленных на тестирование того, приведет ли ингибирование или подавление ANGPTL3 к клиническим преимуществам”.

Нората отметил, что существует по крайней мере два подхода к нацеливанию на белок, один из которых – моноклональное антитело эвинакумаб (Evkeeza, Regeneron Pharmaceuticals), которое уменьшает циркулирующую форму ANGPTL3.

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США одобрило Эвинакумаб в 2021 году для применения в дополнение к другим препаратам, модифицирующим уровень холестерина, у пациентов с HoFH в возрасте 12 лет и старше; Показания были расширены, чтобы охватить пациентов в возрасте от 5 до 11 лет.

Другой подход заключается в подавлении работы генов. Вупанорсен был препаратом, нацеленным на ANGPTL3. Он был разработан компанией Pfizer и протестирован на пациентах с гипертриглицеридемией.

“Это было успешно, но они решили прекратить разработку продукта из-за некоторых побочных эффектов со стороны печени”, – сказала Нората. “Итак, это актуально для всех новых соединений в field…to внимательно следите за безопасностью”, особенно на предмет признаков токсичности для печени.

Представляя данные, Раал объяснил, что ARO-ANG3, который вводится подкожно, ингибирует и разрушает мРНК ANGPTL3, что приводит к “глубокому и длительному подавлению гена ANGPTL3, избегая при этом побочных эффектов”.

Он сказал, что, рассматривая пример ингибиторов пропротеинконвертазы субтилизин/кексин типа 9 (PCSK9), моноклональные антитела “уничтожают 100% PCSK9 в кровотоке, но это требует частых инъекций”.

Альтернативой является прекращение производства рассматриваемого белка. Есть два способа сделать это, сказал он, антисмысловые олигонуклеотиды, “или лучше всего, вероятно, … миРНК”.

Причина, по которой миРНК лучше, “заключается в том, что она попадает в небольшую часть клетки, называемую комплексом RISC, и рециркулирует, а это значит, что вы можете вводить дозу гораздо реже”. Другими словами, “у вас есть гарантированное соответствие требованиям. Это как вакцина.”

Пробная версия ШЛЮЗА

В исследовании GATEWAY участвовали пациенты с HoFH, который был подтвержден при генетическом тестировании или которым был поставлен клинический диагноз. Средний базовый уровень холестерина ЛПНП натощак у участников составил >2,6 ммоль/л при проведении стандартной гиполипидемической терапии, включая аферез. Они прошли скрининг продолжительностью до 8 недель.

Затем они были случайным образом распределены для получения либо 200 мг, либо 300 мг ARO-ANG3 на 1-й день и 12-ю неделю. Затем за ними наблюдали до 36-й недели, после чего начался 24-месячный период продления срока действия открытой лицензии.

Восемнадцать пациентов были распределены случайным образом.Средний возраст пациентов в группе, принимавшей 200 мг, составил 49,6 года; в группе, принимавшей 300 мг, он составил 36,3 года. Доля женщин составила 77,8% и 66,7% соответственно.

Средний исходный уровень холестерина ЛПНП составил 8,9 ммоль/л в группе, принимавшей 200 мг, и 11,1 в группе, принимавшей 300 мг.

Текущий промежуточный анализ включал данные о 17 пациентах, которые завершили 20-недельное исследование. Датой прекращения измерений уровня липидов было 17 апреля 2023 года.

Как и ожидалось, ARO-ANG3 привел к значительному снижению циркулирующих уровней ANGPTL3. При приеме дозы 200 мг наблюдалось снижение на 82,7%, а при приеме 300 мг препарата – на 80,1%.

К 20-й неделе уровень холестерина ЛПНП снизился в среднем на 4,4 ммоль/л по сравнению с исходным уровнем при приеме дозы 200 мг. У пациентов в группе, принимавшей 300 мг, уровень снизился на 5,0 ммоль/л. Относительное снижение составило 48,1% и 44,0% соответственно.

Результаты также показали, что уровень аполипопротеина В снизился на 39,2% по сравнению с исходным уровнем при приеме дозы 200 мг и на 34,5% в группе, принимавшей 300 мг.Уровень триглицеридов снизился на 38,8% и 28,3% соответственно.

Кроме того, уровень холестерина липопротеидов высокой плотности снизился при приеме ARO-ANG3, снизившись на 29,2% по сравнению с исходным уровнем к 20-й неделе в группе, принимавшей 200 мг, и на 32,7% у пациентов, получавших дозу 300 мг.

Раал отметил, что этот эффект ингибирования ANGPTL3 “согласуется с генетическими данными человека” из предыдущих исследований.

Что касается безопасности, он сказал, что не было никаких побочных эффектов, связанных с лечением, которые привели бы к отмене препарата, перерывам в дозировании, прекращению исследования или смерти. Побочных эффектов, связанных с повышением уровня аланинаминотрансферазы, не наблюдалось.

У восьми (44%) пациентов наблюдались побочные эффекты, связанные с лечением, включая одно серьезное событие. Они включали по два (11%) случая головокружения, боли в месте инъекции и назофарингита.

Также был зафиксирован один случай атриовентрикулярной блокады второй степени у пациента с обширным ССЗ в анамнезе, который требовал лечения с помощью кардиостимулятора, но считался не связанным с исследуемым препаратом.

Исследование спонсировалось компанией Arrowhead Pharmaceuticals. Raal поддерживает отношения с Amgen, Sanofi-Adventist, Regeneron, Novartis, LIB-Therapeutics и Arrowhead Pharmaceuticals.

Европейское общество по борьбе с атеросклерозом (EAS) 2023: Реферат SS124/1495. Представлен 23 мая.

Следуйте за Medscape на , , , и .