САН–ДИЕГО, КАЛИФОРНИЯ – Орфорглипрон, исследуемый Эли Лилли пероральный ежедневный непептидный агонист глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1), который можно принимать как с пищей, так и без нее, по-видимому, сопоставим с другими инъекционными и пероральными препаратами в классе для лечения и предполагает проведение двух новых исследований фазы 2.

Одобренные в настоящее время агонисты GLP-1 для лечения диабета 2 типа и/или ожирения основаны на пептидах и вводятся подкожно или перорально. В настоящее время ни один пероральный агонист GLP-1 не одобрен для лечения ожирения, и только один, пероральный (Rybelsus, Novo Nordisk), одобрен для лечения диабета 2 типа.

В состав перорального семаглутида входит ингредиент, который помогает защитить его от разложения и улучшает всасывание в желудке. Для максимального всасывания и эффективности пациентам рекомендуется принимать его натощак и ничего не есть и не пить в течение как минимум 30 минут после этого. Тем не менее, биодоступность семаглутида, принимаемого перорально, составляет всего 1% или меньше.

Орфорглипрон, напротив, представляет собой небольшую молекулу, которая не является пептидом, поэтому он не разлагается в желудочно-кишечном тракте, сообщил Medscape Medical News Хуан Фриас, доктор медицинских наук, ведущий автор исследования фазы 2 при диабете 2 типа.

“Это химическое вещество, небольшая молекула, которая также воздействует на рецептор GLP-1, но поскольку это не белок, она не расщепляется ферментами. Это как любая другая таблетка. Более ранние фармакокинетические исследования показали, что прием его с пищей или без нее не имеет значения”, – сказал Фриас, главный исследователь Velocity Clinical Research, Уэстлейк, Калифорния.  

Результаты исследования 2-й фазы орфорглипрона при лечении взрослых с избыточным весом или ожирением были представлены здесь 23 июня на 83-й научной сессии Американской диабетической ассоциации (ADA), а результаты опубликованы в Медицинском журнале Новой Англии.

Данные о диабете 2 типа также были представлены в виде плаката на собрании ADA и в журнале Lancet.

На просьбу прокомментировать модератор сессии, в ходе которой было представлено исследование ожирения, Элизабетта Паторно, доктор медицинских наук, DrPH, сказала Medscape Medical News: “Я думаю, что результаты являются захватывающими. Это препарат, который пациенты могли бы переносить гораздо лучше, если бы у них не было этих очень строгих ограничений на прием [семаглутида перорально]. Это очень громоздко. Они, должно быть, постятся. Им приходится ждать, чтобы поесть.”

Конечно, орфорглипрон должен пройти гораздо больше испытаний, отметил Паторно, адъюнкт-профессор медицины Гарвардской медицинской школы, Бостон, Массачусетс. “Результаты, которые были показаны, были многообещающими. Мы увидим больше по мере продвижения новых этапов в фазе 3 и так далее “. 

Помимо удобства дозирования: Возможность улучшенного доступа

Преимущества этого нового класса непептидных препаратов-агонистов GLP—1 — другие находятся на более ранних стадиях разработки – могут выходить за рамки просто более удобного дозирования, сообщил Medscape Medical News Шон Уортон, доктор медицинских наук, PharmD, ведущий автор исследования ожирения.

“Вы можете очень легко производить непептидное химическое вещество в массовом порядке, гораздо легче, чем пептид. Я верю, что это расширит доступ к медицинской помощи”, – сказал Уортон, медицинский директор медицинской клиники Уортон, Берлингтон, Онтарио, Канада. 

Он добавил: “Как врач, который верит в равенство, разнообразие и инклюзивность, я считаю, что нам нужны лекарства, которые были бы легкодоступны для всех, включая бедных людей и людей, живущих в разных странах. Прямо сейчас у нас нет ничего подобного в области медицины ожирения. Я считаю, что это меняет правила игры с точки зрения доступа к медицинской помощи во всем мире для людей с ожирением, у которых нет средств на эффективное лечение”.  

23 июня Уортон представила данные второй фазы по лечению взрослых с избыточным весом или ожирением.

При ожирении – потеря веса до 14,7% за 26 недель

В двойном слепом исследовании фазы 2 приняли участие 272 взрослых с ожирением или с избыточным весом плюс по крайней мере одно осложнение, связанное с весом, с диабетом или без него. Они были рандомизированы для получения орфорглипрона в дозах 12 мг, 24 мг, 36 мг или 45 мг или плацебо один раз в день в течение 36 недель. Средний исходный индекс массы тела (ИМТ) составил 37,9 кг/^м2, а средняя масса тела – 108,7 кг (239,6 фунтов).

Первичная конечная точка, процентное изменение массы тела по сравнению с исходным уровнем на 26-й неделе, варьировалась от снижения доз орфорглипрона на 8,6% до 12,6% по сравнению всего с 2,0% при приеме плацебо. На 36-й неделе наблюдалось среднее снижение веса с 9,4% до 14,7% при приеме орфорглипрона по сравнению с 2,3% при приеме плацебо.

Доля пациентов, достигших снижения веса по крайней мере на 10% к 36-й неделе, составила от 46% до 75% при приеме орфорглипрона по сравнению с 9% при приеме плацебо.

Как и в случае с другими агонистами GLP-1, наиболее частыми нежелательными явлениями, о которых сообщалось, были желудочно-кишечные, в основном легкой и умеренной степени тяжести, возникающие главным образом при увеличении дозы и приводящие к отмене препарата в 10-17% случаев в зависимости от дозы.    

Превосходство по сравнению с Дулаглутидом при сахарном диабете 2 типа

Исследование фазы 2 при сахарном диабете 2 типа представляло собой 26-недельное двойное слепое многоцентровое исследование, в ходе которого были рандомизированы 383 взрослых человека с вероятностью 7,0%-10%, принимавших или не принимавших орфорглипрон в дозах 3 мг, 12 мг, 24 мг, 36 мг или 45 мг или плацебо один раз в день, или 1,5 мг подкожно один раз в неделю в качестве активного средства сравнения. Не было никаких ограничений ни в еде, ни в воде.

Общий исходный уровень A1c составил 8,1%, а ИМТ – 35,2 кг/^м2. На 26-й неделе среднее изменение A1c составило снижение до 2,0 процентных пунктов для дозы орфорглипрона в дозе 36 мг (-2,10%) по сравнению со снижением на 0,4 пункта для плацебо (-0,43%) и -1,10% для дулаглутида. Все дозы орфорглипрона были значительно лучше, чем плацебо, по снижению A1c, в то время как дозы 12 мг или более превосходили дулаглутид.   

Средняя масса тела через 26 недель снизилась до 10,1 кг (22,2 фунта) при приеме орфорглипрона по сравнению с 2,2 кг (4,8 фунта) при приеме плацебо и 3,9 кг (8,6 фунта) при приеме дулаглутида.

Как и в исследовании по борьбе с ожирением, часто наблюдались желудочно-кишечные осложнения легкой и умеренной степени тяжести, которые наблюдались у 44,1-70,4% пациентов, принимавших орфорглипрон, по сравнению с 18,2% при приеме плацебо и 34,0% при приеме дулаглутида.

Фриас сказал Medscape Medical News, что желудочно-кишечные осложнения “довольно типичны для исследований 2-й фазы GLP-1 [агониста], поскольку вам приходится быстро увеличивать [дозу]. Это также было замечено в случае с тирзепатидом. Как правило, чем ниже старт, чем медленнее эскалация, тем меньше проблем с желудочно-кишечным трактом. Эти исследования будут использованы для разработки схемы увеличения дозы для фазы 3”.

В редакционной статье, сопровождающей исследование Фриаса, опубликованное в The Lancet, Майкл А. Наук, доктор медицинских наук, Университет медицины Грайфсвальда, Германия, и Майкл Горовиц, магистр, бакалавр, доктор философии, из Королевской больницы Аделаиды, Австралия, согласны с этим.

“Результаты более медленного по сравнению с более быстрым увеличением титрования более высоких доз [орфорглипрона], о которых сообщили Фриас и коллеги, дают представление об этом процессе оптимизации для испытаний 3-й фазы”, – отмечают они.

И они отмечают, что по сравнению с другими предварительными результатами для других пероральных агонистов рецептора GLP-1, находящихся на ранней стадии разработки, “Фриас и коллеги теперь представляют гораздо более масштабное исследование фазы 2 с соответствующей продолжительностью, которое позволяет провести более детальное сравнение с агонистами рецептора GLP-1 на основе пептидов”.

Новое исследование, добавляют они, “устанавливает этот новый и высокоэффективный низкомолекулярный агонист рецептора GLP-1 [орфорглипрон] в качестве потенциально конкурентоспособной альтернативы инъекционным агонистам рецептора GLP-1 и пероральному семаглутиду, с дополнительным преимуществом, заключающимся в том, что требуются менее обременительные меры предосторожности для достижения удовлетворительной биодоступности после перорального приема”, – заключают они..

Программа ACHIEVE phase 3 “еще больше охарактеризует терапевтический потенциал этого перорального агониста рецептора GLP-1”, – говорится в заявлении Лилли.

Исследования финансировались компанией Eli Lilly. AstraZeneca, Берингер Ингельхайм, 89bio, Эли Лилли, Intercept, Ионис, Janssen, Мадригал, Метакрин, Merck, NorthSea Therapeutics, Новартис, Ново Нордиск, Oramed, Pfizer, Poxel, Sanofi, Altimmune, Carmot Therapeutics, Echosens, Merck и Gilead. Он входит в совет директоров биржи T1D. Уортон сообщил, что был докладчиком, консультантом и/или исследователем в компаниях Bausch and Lomb, Biohaven Pharmaceuticals, Boehringer Ingelheim, Eli Lilly и Novo Nordisk. Паторно не сообщал ни о каких соответствующих финансовых взаимоотношениях.

АДА 2023. Данные по ожирению были представлены 23 июня 2023 года.

Английский и мед. Опубликовано в Сети 23 июня 2023 года.

Ланцет. Опубликовано в Сети 23 июня 2023 года.

Мириам Э. Такер – журналист-фрилансер, работающая в Вашингтоне, округ Колумбия. Она регулярно публикуется в Medscape, другие ее работы публикуются в Washington Post, блоге NPR Shots и журнале Diabetes Forecast. Она есть в Твиттере: @MiriamETucker.