Недавнее одобрение в США новой низкой дозы 0,5 мг (Lodoco; Agepha Pharma) с широкими показаниями к применению при сердечно-сосудистых заболеваниях (ASCVD) представляет собой совершенно новый подход к лечению, конкретно нацеленный на воспаление как на движущую силу .

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) присвоило колхицину очень широкое название: для снижения риска сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов с установленным ССЗ или с множественными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Но как этот препарат будет использоваться в клинической практике?

“Идея о воспалении как движущей силе атеросклероза существует уже несколько десятилетий, и очень хорошо известно, что атеросклероз – это воспалительный процесс. Однако лечение воспаления является новым, поскольку раньше у нас не было специфического средства, нацеленного на воспаление, отмечает Майкл Джозеф Блаха, доктор медицинских наук, директор клинических исследований Центра профилактики сердечно-сосудистых заболеваний Чиккароне при больнице Джона Хопкинса в Балтиморе.

Блаха, который был неоплачиваемым научным консультантом Agepha, добавляет, что одобрение низких доз колхицина “откроет дверь для проведения рутинного разговора об остаточном риске воспаления у наших пациентов; и нам нужно точно определить, как мы это делаем”.

Блаха не удивлен одобренным FDA показанием к применению колхицина, указывая, что основное крупномасштабное исследование, поддерживающее его применение при ССЗ, исследование LoDoCo-2, включало аналогичную широкую популяцию.

“Я думаю, что одобрение было уместным, поскольку указание всегда должно следовать за данными. Но я думаю, что то, как на самом деле будет использоваться препарат, будет зависеть от контекста для разных отдельных пациентов”, – комментирует он.

“Выдвигаемая парадигма — это идея остаточного риска, который возникает у пациентов после того, как они прошли стандартное лечение, которое в большинстве случаев заключается в приеме статинов и контроле артериального давления, и что определяет этот остаточный риск”, — отмечает он. “Если мы считаем, что пациенты все еще подвержены высокому риску повторных сердечно-сосудистых осложнений, мы должны подумать, что мы будем делать дальше. Вот тут-то и пригодится этот препарат”.

Блаха указывает, что в настоящее время существует множество вариантов снижения остаточного риска; он считает, что выбор первого из этих вариантов будет зависеть от профиля пациента.

“Если после лечения высокими дозами статинов у них все еще повышен уровень ЛПНП, тогда мы можем добавить другой препарат, снижающий уровень ЛПНП; или это может быть диабет, с которым мы хотим разобраться в первую очередь; или повышенный уровень. Но теперь мы также можем учитывать остаточный воспалительный риск, если считаем, что у пациента остаточное воспаление зубного налета”, – говорит он. “Таким образом, колхицин будет одним из нескольких вариантов, помимо статинов, которые мы можем рассматривать в качестве следующего шага для лечения остаточного риска”.

Необходимо ли измерение уровня СРБ?

Хотя повышенный уровень высокочувствительного С-реактивного белка (hsCRP) является маркером воспаления при ASCVD, в двух основных исследованиях колхицина при ASCVD, оба из которых показали значительные преимущества препарата, hsCRP не измерялся, что приводит к вопросам о том, необходимо ли измерение этого биомаркера для выбора пациенты, получающие лечение колхицином.

“Некоторые клиницисты предпочтут тестирование hsCRP и лечение пациентов с уровнем выше 2 мг/л. Я думаю, это очень разумно”, – говорит Блаха. “Однако, поскольку hsCRP не измерялся в ходе испытаний, я не думаю, что тестирование на этот биомаркер является обязательным для установления наличия воспаления”, – добавляет он.

“На этикетке не указано, что необходимо измерять уровень СРБ. Это дает врачам свободу действий; они могут измерять уровень СРБ, а могут и не измерять”.

Блаха также добавляет, что клиницистам необходимо подумать о том, что определяет остаточный риск у каждого отдельного пациента: “Если вы считаете, что другие факторы риска у них хорошо контролируются, но у них все еще наблюдаются рецидивы, тогда мы можем рассмотреть колхицин как способ снижения остаточного риска, который, вероятно, вызван воспалением”.

“Мы занимаем лидирующие позиции в сердечно-сосудистой медицине, поскольку у нас есть несколько различных вариантов применения после приема статинов, и теперь у нас есть эта новая терапия, направленная также и на воспаление. Хотя мы можем использовать все эти варианты вместе, я думаю, что большинство клиницистов захотят расставить приоритеты в методах лечения, используя те, которые, по их мнению, в наибольшей степени снизят остаточный риск у каждого отдельного пациента”, – объясняет Блаха.

“Совершенно другая ось, приводящая к атеросклерозу”

Пол Ридкер, директор Центра профилактики сердечно-сосудистых заболеваний при Бригаме и женской больнице в Бостоне, является одним из основных игроков в области сердечно-сосудистых воспалений и помог разработать тестирование hsCRP. У него схожие взгляды.

“Это одобрение FDA чрезвычайно важно, поскольку оно привлечет внимание к роли воспаления при атеросклерозе и необходимости его лечения”, – говорит он.

“Врачи должны осознавать, что да, нам нужно активно снижать уровень холестерина, но они также должны знать, что существует совершенно другая ось, приводящая к атеросклерозу, — и это воспаление. И до сих пор у нас не было одобренного FDA препарата для лечения воспаления”.

Ридкер подчеркивает, что он не хочет подрывать снижение уровня холестерина: “Методы лечения, направленные на воспаление, не конкурируют с методами, направленными на снижение уровня липидов. Мы знаем, что снижение уровня липидов работает. Но теперь у нас есть и другой подход. Задача здесь заключается в обучении врачей этому новому подходу”.

Ридкер говорит, что он уже использует низкие дозы колхицина для пациентов, которых он называет “часто летающими самолетами”; тех, кто продолжает возвращаться, несмотря на агрессивное снижение уровня липидов. “У них множественная ангиопластика, шунтирование и так далее”.

Как и Блаха, Ридкер считает, что врачи должны начать применять этот препарат у пациентов высокого риска, которые уже принимают статины и у которых есть остаточный риск воспаления: “Пациент, основной биологической проблемой которого является воспаление, – это тот, кого мы действительно хотим лечить этим препаратом. Именно там она, скорее всего, будет высокоэффективной и где уровень комфорта будет наибольшим”.

Он считает, что измерение hsCRP является подходящим способом отбора таких пациентов.

“Я думаю, что это отличный стимул начать проводить гораздо более широкое измерение СРБ, чтобы мы действительно могли нацелить этот противовоспалительный препарат на пациентов с остаточным риском воспаления – тех, у кого уровень hsCRP превышает 2 мг / л”, – говорит он, оценивая, что это может относиться примерно к 30-40% пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, которые уже принимают статины.

Второй столп лечения ССЗ?

Несколько иной точки зрения придерживается Жан-Клод Тардиф, доктор медицинских наук, директор исследовательского центра Монреальского института сердца, Канада, который был ведущим исследователем другого рандомизированного контролируемого исследования колхицина при заболеваниях сердца – исследования КОЛКО.

Он считает, что колхицин должен стать “вторым столпом” лечения ССЗ, наряду со статинами, практически для всех пациентов.

Тардиф ссылается на исследование (под руководством Ридкера) в журнале The Lancet, которое показало, что среди пациентов, которые уже принимают статины, пациенты с высоким уровнем воспаления имели самый высокий риск развития осложнений в будущем.

“Итак, следующим шагом после приема статинов должно быть рассмотрение вопроса об уменьшении воспаления”, – говорит он.

“Несмотря на все имеющиеся у нас лекарства, сердечно-сосудистые заболевания остаются основной причиной смерти в западном мире. Причиной этих событий в значительной степени является воспаление, поэтому имеет смысл непосредственно заняться уменьшением воспаления в сосуде с помощью такого препарата, как колхицин”, – отмечает он.

“Я бы сказал, что все пациенты являются потенциальными кандидатами на прием низких доз колхицина до тех пор, пока у них нет тяжелого заболевания почек, которое является противопоказанием”, – говорит Тардиф.

“Если вы хотите уточнить это немного подробнее, то особому риску подвергаются те, у кого повторяющиеся события, те, у кого множественные факторы риска, и те, у кого недавно был [инфаркт миокарда]. У этих пациентов имело бы большой смысл добавлять низкие дозы колхицина к высоким дозам статинов”, – добавляет он.

Тардиф говорит, что он не собирается использовать измерения СРБ для отбора пациентов для лечения колхицином: “Хотя измерение СРБ может иметь смысл интуитивно, оба крупных рандомизированных исследования колхицина не отбирали пациентов на основе повышенного СРБ, и они показали преимущество по всем показателям.

Если я считаю, что пациент с ССЗ подвержен высокому риску будущих осложнений, и он уже принимает статины, я собираюсь рассмотреть возможность назначения колхицина всем этим пациентам, при условии, что у них нет тяжелого заболевания почек”.

Тардиф считает, что ASCVD необходимо следовать модели, в которой есть несколько основных методов лечения, направленных на разные цели, которые все используются вместе.

“Я думаю, мы должны применять такой же подход к пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями”, – добавляет он. “Да, нам нужно снизить уровень холестерина с помощью статинов, но теперь мы также можем бороться с воспалением с помощью колхицина”.

Проблемы, связанные с полипрагмазией

Стив Ниссен, доктор медицинских наук, профессор медицины в клинике Кливленда, штат Огайо, который не принимал участия в испытаниях колхицина, также с энтузиазмом относится к использованию колхицина.