МЮНХЕН — Антикоагулянты с использованием апиксабана (Eliquis) не дают преимуществ перед аспирином у пациентов с эмболическим инсультом неопределенного происхождения, у которых есть предсердная кардиопатия, но нет явной фибрилляции предсердий, свидетельствуют результаты исследования .

В ходе исследования, которое было прекращено досрочно, более 1000 пациентов с ESUS с предсердной кардиомиопатией были рандомизированы на прием апиксабана или плацебо. Результаты показали, что апиксабан не улучшал ни частоту повторного инсульта любого рода, ни показатели безопасности, такие как крупное кровоизлияние и смертность от всех причин.

Результаты были представлены 24 мая на 9-й конференции Европейской организации по борьбе с инсультом (ESOC).

“Мы не обнаружили преимуществ апиксабана перед аспирином у пациентов с ESUS, у которых были признаки предсердной кардиопатии, по крайней мере, исходя из критериев нашего исследования”, – сказал ведущий исследования Хуман Камель, доктор медицинских наук, вице-президент по исследованиям и руководитель отделения нейрокритической помощи в отделении неврологии Weill Cornell Medicine, Город Нью-Йорк.

“Возможно, что этой концепции тромбогенной предсердной кардиопатии на самом деле нет, если только нет также фибрилляции предсердий”, – продолжил он, предположив в качестве альтернативы, что результаты могут быть вызваны “неправильным выбором биомаркеров предсердной кардиопатии или пороговых значений”.

“Мы выбрали их, потому что они были клинически масштабируемыми и пригодными для использования в многоцентровом проекте”, – объяснил Камель, добавив, что существует ряд различных предлагаемых биомаркеров, которые можно было бы использовать в будущем исследовании.

Теперь команда проведет вторичный анализ в ближайшие месяцы, чтобы “попытаться помочь разобраться с некоторыми из этих потенциальных объяснений”.

Однако Камель пришел к выводу, что “на данный момент не было обнаружено лучшей стратегии антикоагуляции, чем антитромбоцитарная терапия для вторичной профилактики инсульта после ESUS”.

Аналогичные результаты

Обратившись за комментарием к сопредседателю сессии Робину Лемменсу, доктору медицинских наук, неврологу отделения неврологических наук UZ Leuven, Левен, Бельгия, отметил, что это третье исследование ESUS после испытаний and, и все они показали “похожие результаты”.

Однако он сказал Medscape Medical News, что “для этого могут быть разные причины, и хорошо, что они упомянули о рассмотрении подгрупп”, как это было сделано для других исследований.

“Большинство этих исследований были начаты в соответствии с концепцией, что у большинства этих пациентов была бы фибрилляция предсердий, и тогда, конечно, была бы польза от антикоагулянтов”.

“Оказывается, что это не так, – сказал Лемменс, – вероятно, потому, что у этих пациентов большая неоднородность, – с разными причинами развития инсульта, – а не только потенциально лежащей в основе фибрилляции предсердий”.

Сопредседатель сессии Артур Лизз, доктор медицинских наук, Институт исследований инсульта и деменции, Университетская больница Мюнхенского университета, Мюнхен, Германия, добавил, что важно рассмотреть определение предсердной кардиопатии в этом контексте.

Если это было ограничено только структурной кардиопатией, то это “была довольно небольшая подгруппа в этом исследовании”, – сказал он Medscape Medical News.

Лиес сказал, что вместо этого исследование можно было бы провести с “более строгими ограничениями” и, возможно, рассмотреть биомаркеры крови, “которые тогда обеспечили бы большее совпадение со структурной кардиопатией” и позволили бы анализировать этих пациентов отдельно.

Гетерогенная этиология?

Камель начал с того, что отметил, что неспособность NAVIGATE и RESPECT продемонстрировать пользу антикоагулянтов в профилактике повторного инсульта у пациентов с ESUS привела к гипотезе, что это “возможно, связано с гетерогенной основной этиологией”.

Более того, эти этиологии “могут потребовать различных видов антитромботической терапии для наилучшего предотвращения рецидива, и одной из таких основных этиологий может быть предсердная кардиопатия”.

Он объяснил, что несколько обсервационных исследований выявили, при отсутствии фибрилляции предсердий, связь между инсультом и различными маркерами предсердной кардиопатии, и, “учитывая доказанную пользу антикоагулянтов в предотвращении инсультов у пациентов с фибрилляцией предсердий, представляется правдоподобным”, что они также могут принести пользу.

Для дальнейшего расследования команда провела ARCADIA, инициированное исследователями многоцентровое рандомизированное исследование с участием пациентов в возрасте 45 лет и старше из 185 мест в США и Канаде с клиническим диагнозом инсульт, который соответствовал общепринятым критериям для ESU.

Они также должны были пройти томографию головного мозга, чтобы исключить геморрагический инсульт, и иметь модифицированный балл по шкале Рэнкина ≤4, указывающий на умеренно тяжелую степень инвалидности.

У них также была предсердная кардиопатия, определяемая по конечной силе зубца Р при V1 >5000 мкВ*мс на электрокардиографии, уровню N-концевого прогормона мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови >250 пг/мл или диаметру левого предсердия ≥3 см/^м2.

Пациенты были случайным образом распределены на прием апиксабана в дозе 5 мг или 2,5 мг два раза в день плюс плацебо с аспирином или плацебо с апиксабаном плюс аспирин в дозе 81 мг в день. Те, у кого после рандомизации была диагностирована фибрилляция предсердий, перешли на открытую антикоагулянтную терапию по усмотрению врача.

Камель сообщил, что в 2022 году, после регистрации 1015 пациентов со средним сроком наблюдения 1,8 года, исследование было приостановлено из-за запланированного промежуточного анализа эффективности/бесполезности, добавив, что “проблем с безопасностью не было”.

Группы апиксабана и аспирина были хорошо сбалансированы с точки зрения их исходных характеристик. Средний возраст составил 68 лет, и 54% из них составляли женщины. Три четверти участников были белыми, 21,1% – чернокожими.

Предшествующий инсульт был зарегистрирован у 19% пациентов. Гипертония была распространена примерно у 77%, а диабет 2 типа наблюдался у 31%. Было относительно немного случаев ишемической болезни сердца, сердечной недостаточности и заболеваний периферических артерий.

Первичный результат эффективности повторного инсульта любого типа наблюдался у 4,4% как пациентов, получавших апиксабан, так и тех, кто получал аспирин, при соотношении рисков (ОР) 1,00 (95% ДИ 0,64 – 1,55). Аналогичные результаты были получены при индивидуальном рассмотрении ишемического и геморрагического инсульта, а также инсульта неопределенного типа.

Также не было выявлено существенной разницы во вторичных исходах повторного ишемического инсульта или системной эмболии – 4,1% против 4,4% (ОР 0,92; 95% ДИ 0,59 – 1,44) и повторного инсульта любого типа или смерти от любой причины – 7,3% против 6,8% (ОР 1,08; 95% ДИ 0,76 – 1,52).

Что касается безопасности, частота крупных кровотечений была низкой и почти одинаковой между группами – 0,7% при приеме апиксабана и 0,8% при приеме аспирина (ОР 1,02; 95% ДИ 0,29 – 3,51), а смертность от всех причин была одинаковой – 1,8% против 1,2% (ОР, 1,53; 95% ДИ 0,63 – 3,74).

Пропорционально больше пациентов, получавших аспирин, испытывали симптоматическое внутричерепное кровоизлияние – 1,1% против 0%.

Результаты судебного разбирательства вызвали шквал интереса в Twitter.

Томас Форд, доктор медицинских наук, специалист по сосудистой неврологии из Бостонского медицинского центра, описал результаты как “разочаровывающие”, хотя ему было “любопытно посмотреть, есть ли какие-либо признаки пользы при анализе подгрупп”.

https://twitter.com/drthomasford/status/1661339743106355200?s=61&t=p6rebIC1pITkR-mGwFBoEg

Шади Яги, содиректор Комплексного центра лечения инсульта при Университете Брауна, Провиденс, Род-Айленд, добавил, что исследование “ставит вопрос о том, требует ли антикоагулянтная терапия всех случаев фибрилляции предсердий, выявляемых с помощью устройств”.

https://twitter.com/shadiyaghi2/status/1661337614304133120?s=61&t=p6rebIC1pITkR-mGwFBoEg

Отвечая, Митчелл Элкинд, доктор медицинских наук, MPhil, профессор неврологии и эпидемиологии в медицинском центре Ирвинга Колумбийского университета, Нью-Йорк, сказал, что он согласен с такой интерпретацией.

“Возможно, проблема не в концепции предсердной кардиопатии, а в необходимости [антикоагулянтной терапии] всем пациентам с низкой тяжестью ФП или эпизодической ФП после инсульта”.

https://twitter.com/mitchelkind/status/1661676296181563394?s=61&t=p6rebIC1pITkR-mGwFBoEg

Исследование финансировалось Национальными институтами здравоохранения и Национальным институтом неврологических расстройств и инсульта. Исследуемый препарат был предоставлен в натуральной форме компанией BMS-Pfizer, а дополнительное финансирование для анализа NT.proBNP было предоставлено компанией Roche. О каких-либо соответствующих финансовых взаимоотношениях сообщалось.

9-я конференция Европейской организации по борьбе с инсультом (ESOC) 2023: Тезисы 2709.